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狠鲁最新娱乐体验_狠狠的(2024年12月深度解析)

内容来源：兔子在线电影所属栏目：话题更新日期：2024-12-01

【最强GLP-1狠踩油门】「微博健康在关注」谁能取代司美格鲁肽？司美格鲁肽作为当前减肥药物市场的基石，当然会像PD-1里的K药一样被作为对照的“标准”。对司美格鲁肽的“迭代”，不同研发者有不同的思路，可谓是八仙过海各显神通，最常见的思路当然是从卷双靶点开始。与礼来有关的两大进度居前的双靶点管线替尔泊肽和玛氏度肽，第二靶点分别选的是GIPR、GCGR。在再下一层的梯队中，礼来的三靶点药物Retatrutide刚刚开启头对头替尔泊肽的III期临床。诺和诺德的方向则为胰淀素，一边开发复方制剂Cagrisema，一边开辟双靶点——胰淀素GLP-1/Amylin。安进的AMG133则做成了抗体的形式，并且与替尔泊肽对GIPR的作用并不相同——替尔泊肽对该靶点的作用是激动，AMG133对该靶点的作用是拮抗。此外，小分子非肽类的GLP-1激动剂也值得重视。从司美格鲁肽这一前辈式的多肽，衍生分化出的结构设计各不相同，最后谁会在减重市场成为王者，是未来医药市场的重磅戏码。双靶点开始分道扬镳 GLP-1本质是个结构并不复杂的多肽，技术壁垒并不算高，目前已经涌现了大量的仿制药，甚至齐鲁制药的仿制司美格鲁肽报的上市申请上，药物类别不是生物类似药，而是化学仿制药，这在侧面反映了目前司美市场的红海化，较大的市场需求下，产能极速扩大，正在极力将生产成本打下。整个减重市场的预期被估的很高。根据辉瑞测算，GLP-1药物2030年销售可达900亿美元。根据弗若斯特沙利文预测，2030年全球GLP-1激动剂市场规模将达到1150亿美元(从2023年到2030年的复合增长率为14.3%)，多肽药物市场规模将达到2290亿美元(从2023年到2030年的符合增长率为12.6%)。随着更有潜力的新管线大量涌现，司美格鲁肽固然不可能一直维持高速增长和超高市占率，且从替尔泊肽开始，GLP-1管线之间的方向就已经发生了分歧。礼来显然是诺和诺德的最大对手，其在多靶点药物方面布下了矩阵，第一代双靶点药物替尔泊肽靶向GIPR（胃抑制多肽受体），后面则是玛氏度肽，主要靶向GCGR（胰高血糖素受体）。再之后，礼来的GLP-1类药物卷到了三靶点：Retatrutide三个受体GLP-1R、GIPR和GCGR一起靶向，在靶点上卷到了极致。诺和诺德布局则有所不同，它在后期的管线布局中主要针对Amylin（胰淀素）。诺和诺德在司美之后最具看点的是复方制剂Cagrisema——它是司美格鲁肽和长效胰淀素类似物卡格列肽（Cagrilintide）的复方组合。而它的下一梯队，则是GLP-1和Amylin的双靶点药物Amycretin。Amylin和胰岛素同样被胰岛𛆨ƒž分泌，与胰岛素发挥协同作用。也是通过增加饱腹感的方式促进减重，此外其拥有更好的透过血脑屏障特性以及对肌肉更小的负面影响。此前有关于该多肽的类似物药物获批，用于和胰岛素联用降低血糖，例如2005年美国上市的普兰林肽。多肽本身还是肽，是100个以下氨基酸的中小分子，而安进，则把减肥药做成了抗体的形式——大分子的给药周期和小分子就已经有质的差别了。AMG133的靶点和替尔泊肽一样，但AMG133对GIPR是拮抗作用，GIPR激动还是拮抗的设计思路源于GIPR（抑胃肽受体）本身的机制。众所周知，GIPR（抑胃肽受体）激动可增强胰岛素信号、增加葡萄糖摄取、与胰岛素协同增加葡萄糖代谢，从而发挥降血糖作用。但后期安进团队有了不同的发现：长期的GIPR激活导致GIPR脱敏，不再响应后续的GIP刺激，从而最终实质上发挥了拮抗作用，此外，可能的易内吞效应也是可能导致其事实上拮抗作用的关键。从该底层逻辑出发，更直接的GIPR拮抗剂AMG133应运而生。以上则是目前GLP-1单靶点药物之后的几大MNC布局方向。明星管线们的临床数据礼来的三靶点药物Retatrutide已经开启了与替尔泊肽头对头的III期临床，头对头自家的上一代药物，也算展现了其迭代的信心。该药在肥胖适应症的临床II期结果已于去年发表于《新英格兰医学杂志》上，根据研究结果，主要的临床终点为24周时的减重百分比，可以看到，剂量组设置分别为1mg、2mg、4mg、8mg、12mg（其中4mg和8mg的组分出了两个亚组，分别为初始剂量2mg和初次剂量4mg），对于这些初始剂量低于目标剂量的组而言，它们的剂量经历了一个爬坡的过程：每四周逐步增加一次剂量，持续12周。在主要临床终点上，24周时，体重百分比方面，1 mg Retatrutide组为-7.2%，4 mg组为-12.9%，8mg组为-17.3%，而12 mg的组达到了-17.5%，安慰剂组为-1.6%。此外，次要临床终点48周的体重变化上，12mg组的体重降幅达到24.2%（安慰剂组为-2.1%），8mg两个亚组也都超过了20%。诺和诺德的Cagrisema数据也一直为投资者所关注。根据其官网披露的公司公告，对II期临床试验的阐述，复方制剂的剂量为2.4mg的司美＋2.4mg的卡格列肽，每周一次给药Cagrisema在治疗的32周，体重下降达到15.6%。作为对照，司美的数据为5.1%，而卡格列肽的数据为8.1%。当然，这是2022年8月的数据了，现在更受人关注的，还是之后的III期临床。 Cagrisema作为两种单靶点联用的复方制剂，可以说是迭代中的中间产物。真正的第二代降维打击药物，是双靶点药物Amycretin。其I期临床数据在今年得到了披露，根据其I期口服版本Amycretin的数据，在平均基线89kg的16名患者中，该药实现了12周13.1%的减重。但由于时间较短，在与礼来三靶点的比较中还处于难分胜负的状态，根据礼来三靶点二期临床的曲线来看，在12周的时间段，12mg组的减重百分比也在12-13%左右。当然，Amycretin目前比三靶点是稍慢一步的。Cagrisema和它的临床进度接近或者说稍快，它们都要对决安进的一月用药一次的减重抗体——AMG-133。 AMG133的减重适应症一期临床方面，具体数据已经在文章《创新药二哥的榜样：最强减肥药破局者》中有了较为细致的解读：接受剂量为420 mg的AMG 133治疗的患者在大约12周时体重与基线相比，平均降低14.5%。不过该研究单组患者是最少的，单组人数为6，造成的个体间差异或许较大。总体来说，临床I期小样本的疗效上，AMG133和Amycretin和三靶点在12周这个时间点，还没有太明显的疗效差别。而给药上，目前AMG133作为抗体而言，推测将以皮下注射方式给药，而Amycretin是口服版本的数据，患者依从性上Amycretin会好很多，不过Amycretin的剂量达到了50mg，对比此前的GLP-1药物而言显得很高，哪怕是礼来的三靶点，最高剂量组也才爬坡到12mg。安进的AMG133将会在年底公布临床II期的顶线数据。至少目前而言，下一代明星管线之间还是打得难舍难分的状态。值得关注的相关biotech 上述的MNC的管线非常具有参考价值，但对于投资而言，药企的市值与临床数据的催化效应成反比。市值越大，单条管线能对股价造成的催化量越小。因此，如果要追求减肥数据对公司价值的催化变动，可以去关注深耕GLP-1相关管线的biotech们。吃到减肥药红利的biotech中，Viking首当其冲。目前其市值已经超过了80亿美元。其核心管线为减重管线VK2735。 VK2735可以看做替尔泊肽的me better，也是GLP-1/GIP双靶点的激动剂。根据其今年2月公布的VK2735顶线数据，接受15 mg剂量治疗13周的患者体重减轻达14.7%，这对前文所述的12周节点而言是一个非常惊艳的数字，目前是同靶点中潜在的best，有着和下一代三靶点以及胰淀素双靶点去竞争的潜力。并且从这次临床II期数据来看，样本量也足够大，和I期临床的10人左右及以下不同，本次II期试验的每组人数达到35人，且P值小于0.0001，统计学意义较显著。当然，Viking目前推进较前的是皮下注射版本，而诺和诺德则优先推进口服版本，依从性自然是后者更好。 VK2735的口服版本则或许还太早期，临床I期试验时间仅为4周。其临床I期数据在今年3月份公布，剂量最高的40mg剂量组中，20mg一周给药一次后，40mg给药三次，体重变化为5.3%。这当然对一个月长度的效果来说很惊艳，目前口服版本的临床II期也在持续推进。根据其今年半年报，VK2735的皮下注射版本临床III期试验和口服版本的临床II试验即将启动。这条双靶点的潜在Best in class管线，确实展现了其独特的差异化疗效和价值。国内方面也有不容小觑的biotech，EccoGene（诚益生物）便是一例。其相关管线ECC5004得到了阿斯利康的青睐，近期完成该管线1.85亿美元的预付款，18.25亿美元的里程碑奖付款的巨额BD。近期，其临床IIb期试验即将启动,作为一款每日一次的口服小分子GLP-1R，其follow的是礼来的LY3502970（奥格列龙）。奥格列龙目前在礼来也是作为一个重要减重方向去推进，毕竟是和多肽完全不同的方向，作为小分子药物，患者依从性会好很多。根据其2期临床试验研究数据，较高剂量的奥格列龙口服后在26周时减重最多达到13%（36mg和45mg剂量组）左右。这对于单靶点药物而言已属十分惊艳。结语：GLP-1自司美格鲁肽之后分道扬镳，替尔泊肽已经在商业化上吃到了第一个大螃蟹。而之后那些分道扬镳的管线们究竟谁能笑到最后呢？至少目前来看，大家在12周这个节点的数据都差距不是很大。不同的机制未来会造成的长期副作用也许也会不同，这场长周期的赛跑，还有很多年载需要我们投资者去follow。（来源：瞪羚社）

鲁达的霸道：郑屠的悲剧上回咱们说到，郑屠肉铺里的那十来个销售人员，真是让人无语。看到鲁达来捣乱，他们不仅不上前帮忙，反而一起上前把鲁达死死抱住，真是没见过这么怂的。你们这些公司员工，眼睁睁看着老板被人活活打死，也不报警，也不找官家帮忙，真是太不仗义了！你们这些冷血青年，当初进郑氏猪肉有限公司上班的时候，郑屠肯定也没看透你们。郑屠啊，你在自己的地盘上被人欺负，竟没人敢出来为你说一句公道话，你这多年在江湖上混的真是白瞎了！如果郑大娘子在场，估计敢操起一把刀来和鲁达拼命，郑屠也不至于被鲁达活活打死。再说说鲁达，这人心肠真是歹毒。第一拳就把郑屠的鼻梁骨打碎，已经算是重伤了。如果只是教训一下郑屠，这已经算做得过分了。可是鲁达还不解恨，第二拳直接把郑屠的眼珠都打出来了。郑屠这时候已经服软告饶了，鲁达还不罢休，又对着郑屠的太阳穴砸下去第三拳。书中描述道：“又只一拳，太阳上正着，却似做了一个全堂水陆的道场：磬儿、钹儿、铙儿一齐响。鲁达看时，只见郑屠挺在地下，口里只有出的气，没了入的气，动掸不得。”鲁达是职业军官，肯定知道重击人的太阳穴是什么后果！鲁达这是成心要郑屠的命那，鲁达可真够心狠手毒！唉，郑屠啊，你这辈子真是遇到了个狠角色。鲁达这人，真是霸道得不行，打人的时候也是心狠手辣。看到这，我不由得有些胆颤心寒，这鲁达的心肠也是太过歹毒了。

山东老酒馆：历史倒车与美食的碰撞在浦东苗圃路上，有一家名为“鲁菜羊肉馆”的小店，老板时老板在其背后又开了一家“山东老酒馆”。这个时代，小酒馆如雨后春笋般涌现，而这家店却选择了一条与众不同的道路——开历史的倒车。 𐟍𝯸 倒车开得好，开得大快人心。 𐟥⠩𒁨œ在上海原本式微，而以临沂、枣庄风味为主的鲁南菜更是闻所未闻。今天特地前去学习，发现了一道别具一格的冷菜——小葱拌豆腐，一清二白，紧接着又有一盘咸蛋黄拌豆腐。原来是大蒜拌切碎的白煮蛋，这是当地的下酒菜之一，一下子记住了。 𐟍– 大家都知道著名的单县羊肉汤，单县归菏泽管，也属于鲁南。羊汤当然要来一大碗，另上了一碟羊腱子肉，是用生大葱和枣庄螺丝椒拌的，刺激得很。 𐟌𖯸 说起枣庄螺丝椒，既辣又香，用它来红烧大公鸡，名曰枣庄辣子鸡，异乡的山东人只要听到菜名，口水就会忍不住流下来。 𐟦† 铁道游击队的微山湖贡献大甲鱼一只，裙肥肉厚，上品也。不起眼的是湖产咸鱼，扯碎了，用白糖、花生和大葱一拌，卷饼吃，出乎意料地好吃。 𐟌𐠨😦œ‰微山湖菱角，那里称为菱米，只有小拇指指甲盖大小，名副其实的是“米”，也是第一次吃到。 𐟐Ÿ 全场第一狠菜是黄鳝、牛鞭和牛蛋焖的所谓“三宝”，讲究以形补形，吃物补物，山东人果然是老祖宗。 𐟍𒠧‰𙥈먦求来一条糖醋鲤鱼，吃不惯的话，其实他们日常用的是黄鱼。研究起来，同一条糖醋鲤鱼，在鲁菜、津菜和豫菜中的表达方式有明显的差别，尤其体现在糖醋的比例上。 𐟥Ÿ 最后少不了饺子，鸡蛋粉条馅，醋椒口味，精彩！鼓掌！ 𐟍𖠨€酒馆最宜喝白酒，人均三两起。

貌似昨天的帖子被企鹅当早餐吃了，不过今天可以继续一下昨天的话题。先看看今天贴的图，第一个图，是巴西最西边的州Arce，新修的公路连接到秘鲁边境，大家都知道，秘鲁这里有一个大大大大的港口要开了，那么巴西的大豆和玉米，就可以这里很便宜滴往东亚运了。大家看到最近川宝同学的动作比较多，一帮子后生入阁，年纪让我想起来戊戌变法的百日维新。当然任命的人也颇多争议，比如新国防部长，军工业的某位只愿匿名的大佬的评论，可以看第三张图。第四张图是川宝任命的司法部长，他的主要司法事迹目前是猥亵未成年少女，还在被调查。当然作为国会议员之前的主要功劳，就是把前共和党的国会议长给搞下台，属于我死咬政敌对手，也咬同党伙伴，逼急了，我自己都咬那种。马一龙同志吹牛逼说，我们要一年从美国政府预算中省下来2万亿美元的浪费。其实吧，美国联邦政府可支配的支出（Discretionary Spending）只有1.7万亿美元，你就算是把整个政府给关了，也还有3000亿美元的缺口呢，你去砍社安嘛，做梦吧。不过马一龙同志肯定会以非常喜闻乐见的形式，狠狠揭露深层政府的荒诞和贪婪，让美国老百姓更加对这个体制深恶痛绝，让整个网络充满欢快的笑声。大家知道，不管是美国还是欧洲，选举中体现出百姓不管你是左翼还是右翼，大家都一起翻你的桌子的愤怒情绪，主要是这些年的民生艰困。以美国为例，从2020年到现在，物价平均增长了近25%。而因为民众心理上需要替罪羊，所以不光是愤懑当权的人物，也很轻易被忽悠去了针对移民，尤其是难民和非法移民。最近路透社跑经济相关的记者，去德州了解非法移民情况。人家以为看到的会是遍地扎营的帐篷，街上走来走去的非法移民，结果看到的是到处都在施工盖房子的工地，有盖商业楼，有盖居民楼，而工地上干活的大部分，都是南边边界过来的非法移民。问了一下建筑公司的老板们，关于川宝要把所有非法移民递解出境的反应，老板们说不要瞎搞啊，我们到哪里找这么多工人啊，那出的工资不得死涨啊。所以吧，川宝任命的边界沙皇，可能活干得漂亮，然后川宝会说，你干得真好，以后就不要再干下去了。其实回到奥巴马时代，当时美国的非法移民估计是1100多万，然后奥巴马偷偷遣返了一些，然后从非转正了一些，边境堵住了一些，结果就是川宝第一次上任的时候，下降到1000多万。那个时候，美国保守派智库做了一个评估，如果要把这1000多万全部递解出境，大概需要20年时间，对美国整体经济造成的损失是1.5万亿美元。而美国这几年，经济还相对不错，也是因为拜拜拜放进来好几百万人有关系的。所以吧，现在就是大力宣传，把1300名（不是1300万）中国润人送回去，肯定是大快人心。毕竟按照美国媒体的爆料，这些来自中国的非法移民，都是男性可以服兵役的年纪，还不少是小平头，身体也棒棒的，如果是中国特种部队，突然发难，就把美国给占领了，你怕不怕。赶紧遣返吧，做完国家就安全了。同样的道理，回到贸易战，你咋乎一下还行，比如听到现在中美州的非法移民大篷车正在浩浩荡荡赶向墨西哥南部边境，准备在川宝上任之前冲到美国，你就告诉墨西哥：“我要加你25%的关税！” 人家说：“啊！你又发什么病？” 你说：“你大蓬车帮我截一下，就当我刚才啥都没说。”真的关税战打起来，老百姓的物价指数又上去，川宝怎么上去就怎么被抛下来是不是？不过，现在资本市场就还在大炒川普交易，以关税战会抬高通胀为由，把美债的收益率给冲上去了，结果就基本上把美联储在9月份勇猛滴降低50个基本点的降息全部给冲销掉了。所以美联储在12月份，是不是勇敢滴再来一次50点，现在还没迹象，仍然是25点的安排。当然还可以打消市场对明年上半年只有2次降息的预期，而不是每次开会降息一次的预期，这个就看老鲍叔如何表达他对川宝威武不能屈的态度了。如果这样的话，川普交易的投机资金，会被市场反咬一口。